Escitalopram und SSRI.
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- Escitalopram (S-(+)-Citalopram), das S-Enantiomer des racemischen Wirkstoffs Citalopram (Darstellung 2) bewirkt eine Wiederaufnahme-Hemmung des Serotonins (5-Hydroxytryptamin, 5-HT), welche für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist (Hyttel et al. 1992). Escitalopram ist ein hochselektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), der eine spezifische kompetitive Hemmung des Serotonin-Membrantransporters bewirkt (Hyttel 1994). Durch diesen Mechanismus blockiert Escitalopram in vitro selektiv die Aufnahme von 5-HT in Rattenhirn-Synaptosomen mit einem IC50 Wert von 2,1 nM gegenüber 280 nM beim R-Enantiomer und 3,9 nM bei Citalopram (Sánchez & Brennum 2001). Diese und weitere Studien belegen, dass Escitalopram für die pharmakologische Aktivität von Citalopram verantwortlich ist und dass die Aktivität von Escitalopram auf der 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmung beruht (Bergqvist & Sánchez 2001; Hyttel et al. 1992; Sánchez 2001a; Sánchez & Hogg 2000).
- Serotonerge Selektivität:
- Escitalopram hemmt selektiv die Aktivität des Serotonin-Transporters und blockiert damit wirkungsvoll die Wiederaufnahme des 5-HT aus dem synaptischen Spalt. Die hohe Selektivität ergibt sich aus der absolut minimalen Beeinflussung anderer Monoamin-Transporter (Sánchez 2001b). Owens untersuchte die Hemmung humaner 5-HT-, NA-(Noradrenalin) und DA-(Dopamin) Transporter mit Membranpräparationen von Zellen, welche diese Transporter stabil exprimieren. Es wurden die Bindungsaffinitäten (KiWerte, nM) verschiedener SSRIs für 5-HT-Transporter, für NA-Transporter und für DA-Transporter bestimmt, wobei ein tiefer Ki Wert eine hohe Affinität oder Selektivität zum entsprechenden Transporter bedeutet. Weiter wurden die Selektivitätsverhältnisse NA/5-HT und DA/5-HT berechnet, wobei ein hoher Wert eine hohe Selektivität bedeutet.
- Escitalopram zeichnet sich durch eine hohe Affinität zum 5-HT-Transporter und eine geringe Affinität zu NA- und DA-Transportern, sowie durch ein hohes Selektivitätsverhältnis von NA/5-HT und DA/5-HT aus (Tabelle 1; Darstellung 3) (Owens et al. 2001). Früher durchgeführte Studien der 5-HTWiederaufnahme-Hemmung mit Rattenhirn-Synaptosomen bestätigen die Grössenordnung dieser Selektivitätsverhältnisse (Hyttel et al. 1992).
- Im Vergleich zu den anderen SSRIs stellte sich Escitalopram als selektivster Vertreter dieser Klasse heraus.
Tabelle 1. - Bindungsaffinitäten Ki (nM) verschiedener SSRIs zu 5-HT-, NA- und DA-Transportern, sowie Selektivitätsverhältnisse NA/5-HT und DA/5-HT.
- In vitro Studie mit Membranpräparationen von HEK-293 Zellen, die humane Monoamin-Transporter exprimieren (adaptiert nach Owens et al. 2001).
