Über CYP2D6,Escitalopram,IC50 Werte,Hemmpotential und Hemmung.
- Escitalopram. 1|2|3|4| Pharmakokinetik: | a | b | c | d | 5|6|7|
- Metabolismus.
- Escitalopram wird von Cytochrom P450 (CYP) Enzymen zum Hauptmetaboliten Desmethyl-Escitalopram und weiter zu einem kaum nachweisbaren Didesmethyl-Metaboliten metabolisiert (Drewes et al. 2001).
- Basierend auf Ergebnissen mit racemischem Citalopram ist das Propionsäure-Derivat ein weiterer pharmakologisch inaktiver Metabolit, der möglicherweise durch Monoamino-Oxidasen gebildet wird (Rochat et al. 1998).
- Zusätzlich wurden ein N-Oxid-Metabolit und Glukuronide identifiziert (Dalgaard & Larsen 1999). Diese Nebenmetaboliten sind jedoch therapeutisch inaktiv.
- Der Metabolismus von Escitalopram zu Desmethyl-Escitalopram erfolgt durch drei CYP-Isoenzyme: CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4, wobei nur CYP2D6 eine weitere Demethylierung bewirkt (Olesen & Linnet 1999; von Moltke et al. 2001).
- Diese Daten lassen darauf schliessen, dass genetische Variationen der CYP2D6- oder der CYP2C19-Expression, welche Ausdruck eines genetischen Polymorphismus sein können, kaum einen wesentlichen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften des Escitaloprams ausüben (von Moltke et al. 2001).
- Hepatische Isoenzyme ‐ Interaktionspotential.
- Escitalopram und sein Desmethyl-Metabolit üben in vitro eine schwache oder vernachlässigbare Hemmwirkung auf die humanen hepatischen Enzymsysteme aus und verfügen nur über ein minimales Potential für klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP2C19-, CYP2D6- und CYP3A4-Inhibitoren (von Moltke et al. 2001).
- Bei in vitro Testmodellen erwiesen sich Escitalopram und sein Desmethyl-Metabolit als weitgehend inaktiv für CYP1A2, 2C9, 2C19 und 2E1 (IC50 Werte >250 µM). Die Hemmung von CYP2D6 und 3A4 war ebenfalls sehr schwach oder vernachlässigbar (IC50 Werte ca. 75 µM resp. >100 µM) (Tabelle 3) (von Moltke et al. 2001).
- Tabelle 3.
- IC50 Werte für die Hemmung hepatischer Cytochrom-Isoenzyme durch Escitalopram (basierend auf von Moltke et al. 2001). Interessanterweise wurde ein bedeutsames Hemmpotential in Bezug auf das CYP2D6 ausschliesslich beim Desmethyl- Metaboliten des R-Enantiomers gefunden (von Moltke et al. 2001).
- Der IC50 Wert von 25,5 µM ist mit demjenigen von Sertralin vergleichbar. Dies bestätigten klinische Daten, welche darauf hinweisen, dass das racemische Citalopram und Sertralin ein vergleichbar schwaches Hemmpotential gegenüber CYP2D6 aufweisen.
- Demgegenüber liegt das Hemmpotential von Paroxetin und Fluoxetin um mindestens eine Zehnerpotenz höher.
